Envelhecimento cutâneo e tratamentos.

Envelhecimento cutâneo: fenômeno fisiológico, progressivo e irreversível, caracterizado basicamente pelo declínio funcional e estrutural desse órgão. O processo de envelhecimento cronológico, também chamado de intrínseco, está diretamente relacionado com características genéticas, podendo ser modificado por fatores externos.

O envelhecimento do indivíduo deve ser entendido como um processo progressivo e constante, pois ocorre em diferentes órgãos, sofrendo influência de doenças sistêmicas como o diabetes mellitus e de hábitos individuais como o tabagismo.Esses fatores podem depletar mecanismos de defesa naturais ou mesmo levar a mutações gênicas, modificando o processo de envelhecimento.

Atualmente, a exposição à radiação ultravioleta (UV) é considerado o principal fator externo que contribui para o envelhecimento cutâneo. A luz UV altera sensivelmente os diversos processos biomoleculares e pigmentares na pele. No entanto, totalmente esclarecidos. Existe, ainda, o envelhecimento cronológico inato que ocorre mesmo na pele protegida do sol. Acredita-se que a sobreposição desses dois (2) processos resulte no envelhecimento cutâneo final.

Evidências atuais indicam que a radiação ultravioleta – UVA e UVB – provoca degradação do colágeno, dano direto ao DNA nuclear e mitocondrial, bem como, ativação das vias metabólicas anormais, que promovem um processo inflamatório crônico e cumulativo.

FISIOPATOLOGIA
Após exposição à luz solar, ocorre o aumento da síntese de proteínas transcritoras que estimulam a produção de metaloproteinases responsáveis pela degradação do colágeno e supressão de genes pró-colágeno. As duas principais proteínas de transcrição descritas são: AP-1 e NF-kB. A primeira é a maior, responsável pela estimulação de síntese de metaloproteinases MMP-9 (92-kd gelatinase). A MMP-1 (estromelisina – 1) colágeno fibrilar (tipo 1 e 3 na pele) e o produto dessa clivagem é, então, degradado pela MMP-3 e MMP-9. Como consequência, há perda de colágeno na derme, sobretudo superficial, que poderá, no futuro, ser preenchida por elastina gerada por sistema enzimático, xantina/xantina oxidase, mediado por radicais livres.

Esse é o substrato histológico de elastose solar, que, teoricamente, não acontece no processo de envelhecimento cronológico inato, cuja perda de colágeno isolada é a principal alteração observada. Além disso, nessa etapa, ocorre também a degeneração tecidual de todo o organismo que acontece com o tempo. Sabe-se que os fibroblastos reduzem gradativamente a síntese de colágeno novo e que, após os 60 anos, torna-se mais rígido por redução de mucopolissacarídios. A distensão cutânea provocada pela musculatura facial e a perda progressiva de água e de gordura subcutânea, atuariam como mecanismo complementares na formação de rugas profundas na pele.

Já a NF-kB, outra proteína transcritora, estimula, sob influencia da radiação UV, a síntese de elementos proinflamatórios como as interleucinas 1, 6 e 8; a proteína TNF-a e a molécula de adesão intercelular-1. Os produtos finais da reação inflamatória são as formas altamente reagentes do oxigênio livre, ou radicais livres, que, por si só, causam dano direto ao DNA celular. Cabe ressaltar um dos eventos primários de exposição solar: a síntese de radicais livres independentes da reação inflamatória subjacente. Esses mecanismos inflamatórios em conjunto levam à modificação cumulativas do DNA celular, com potencial mutagênico e, consequentemente, oncogênico. Portanto, o fotoenvelhecimento caracteriza-se por um aumento da degradação e a redução da síntese de colágeno na derme, bem como, o dano celular direto, sendo mediado por radicais livres, principalmente na epiderme.

Recentes descobertas apontam para a internação entre a radiação UV e o DNA mitocondrial (DNA mt) como um importante elemento do processo de envelhecimento cutâneo. O metabolismo mitocondrial é o maior responsável pela produção de oxigênio livre altamente reativo na célula e, lamentavelmente, o DNA mt possui poucos mecanismos de defesa contra danos provocados por essas substâncias, o que confere a ele alto potencial mutagênico, se comparado ao DNA nuclear. As alterações da fotossenescência incluem ainda distúrbios pigmentares que podem trazer grande impacto na aparência do individuo. Os melancólicos enzimaticamente ativos apresentam uma redução numérica de 10% a 20% para cada década de vida, exceto em lesões actínicas observadas na velhice.

ACHADOS CLÍNICOS
Com o avanço da idade, há uma visível redução da gordura facial, com a perda dos contornos e do volume em diferentes locais da face, como na região malar. Essa perda de sustentação da pele é notada também na formação da dermatocalase nas pálpebras superiores, o que confere o olhar cansado. Toda a estrutura osteomuscular da face também sofre modificação com o tempo e deve ser considerada na decisão da modalidade terapêutica do tratamento.

Cabe enfatizar que indivíduos de cor escura (Fitzpatrick V – VI) apresentam diferentes características de fotoenvelhecimento, como menor incidência de neoplasias cutâneas e rítides, e pelo efeito protetor mais abrangente da quantidade de melanina quando comparado a indivíduos de pele clara (Fitzpatrick I – III). Logo, esses indivíduos apresentam altos índices de câncer de pele e notável fotossenescência. Denominam-se dermatohelioses as clássicas lesões associadas à exposição solar como melanose solar, lentiginoses, leucodermia, poiquilodermia, queratoses actínicas e seborreicas, entre outras. A pele com pigmentação irregular e com alteração vascular, caracterizada por teleangiectasias e lagos venosos, é típica do envelhecimento induzido por radiação UV.

PREVENÇÃO E TRATAMENTO DO ENVELHECIMENTO CUTÂNEO

Medidas preventivas

Fotoproteção:
Tendo conhecimento de que a radiação ultravioleta é o principal fator agravante do envelhecimento cutâneo, algumas medidas fotoprotetoras devem ser adotadas desde a infância, sobretudo nos indivíduos de fotótipos mais claros. Além de possuir o hábito de evitar a exposição solar direta sem necessidade, evitando, por conseguinte, o desejo de se “bronzear”, o uso de vestuário apropriado e protetores solares devem ser incentivados.

Vestuário:
O uso de chapéus, óculos escuros e camisetas deve ser encorajado; em particular, peças de roupas que possuam UPF ( fator de proteção UV) são indicadas para a exposição solar. Esse fator é obtido mediante um estudo realizado no tecido, o que permite avaliar a quantidade de radiação que passa por ele (transmitância). Um traje de UPF 50, por exemplo, permite uma passagem de cerca de 2,6% de radiação UV.

Protetores solares:
Estudos clínicos já demonstraram a importância do uso regular de protetores solares, pois eles são capazes de prevenir as lesões típicas do fotoenvelhecimento, como rugas e melanoses solares e o carcinoma espinocelular. Há inclusive, algumas evidências de que o uso isoladamente já contribui para a melhora de sinais do fotoenvelhecimento.

Os filtros solares podem ser classificados como orgânicos (moléculas capazes de absorver a radiação na faixa ultravioleta) ou inorgânicos (capazes de refletir essa mesma faixa). Esses ingredientes são, normalmente, associados para proporcionar uma proteção em todo espectro ultravioleta, tanto na faixa UVB como UVA.

A proteção contra a radiação UVB, medida pelo fator de proteção solar, não confere a proteção necessária contra o fotoenvelhecimento; a radiação ultravioleta A desempenha um papel mais importante nesse processo, devido à sua capacidade oxidativa e a maior penetração na pele; logo, atingindo a derme.

Por esse motivo, o protetor solar ideal para a prevenção do envelhecimento será aquele que também protege na faixa de radiação ultravioleta A. Entretanto, deve-se ressaltar que ainda não há consenso sobre a metodologia ideal para a determinação da proteção UVA, embora a mais utilizada seja o PPD (persistent Pigment Darkening).

Assim, um protetor solar de FPS alto não significa, necessariamente, proteção contra todo o espectro solar, é importante também, conhecer a capacidade fotoprotetora contra UVA.

O protetor solar utilizado para a prevenção e os cuidados com o envelhecimento cutâneo deverá ter o uso continuado e, por isso, seu perfil de tolerância deve ser o melhor possível. Essa tolerância não diz respeito apenas ao menor potencial de reações de sensibilização ou comedogenicidade, mas também com relação ao conforto de uso, conferindo uma maior adesão por parte do paciente.

Medidas de tratamento

Uso tópico
Os produtos de uso tópico, normalmente devem ser vinculados em emulsões cremosas ou em cremes, pois a pele envelhecida apresenta um limiar de irritação menor, além de ser mais seca na maioria dos casos.

Antioxidantes:
Embora os antioxidantes possam ser considerados preventivos contra o processo do envelhecimento, muitas moléculas também podem reverter os danos moleculares por oxidação, antes de se manifestarem os sinais clínicos, ou quando uma vez instalados, reduzir esses sinais.

Apesar de a pele possuir seus próprios sistemas antioxidantes, a radiação solar é capaz de depletar esses sistemas. O uso tópico de antioxidantes permite um aporte direto em concentrações maiores, com um aproveitamento maior e mais rápido do que o uso.
Vitamina C: seu uso tópico pode prevenir o eritema UV induzido, assim com a formação de sunburn cells na epiderme.
Vitamina E: seu uso tópico como antioxidante já ETA bem estabelecido; há evidências em modelo animal e ensaios clínicos do efeito antioxidante em pele exposta ao UV, em particular ao UVA.
Ácido lipoico: além da ação antioxidante, esse componente exibe uma atividade anti-inflamatória in vitro, inibindo a expressão de citocinas inflamatórias induzidas pela exposição UV.
Outros antioxidantes de uso tópico, com atividade significativa, são objeto de algumas publicações na literatura, como a coenzima Q10, a genisteína e dadzeina (da soja), o chá verde, o extrato de Feverfew, a carnosina, também associada à inibição da glicação, e a ectoina.

Retinoides
São retinoides de uso cosmético o retinol, o retinaldeído e os ésteres de retinyl. A conservação do retinol na forma ácida se dá intracelularmente, por reação de oxidação. A tretinoína é sem dúvida, o retinoide mais potente e de maior nível de evidência no tratamento dos sinais do envelhecimento, atuando na epiderme, como antiqueratinizante e, na derme, como indutor da colagenase. Apresenta um potencial irritante e teratogênico que pode eliminar o uso. Tanto o adapaleno como o tazaroteno, foram a princípio desenvolvidos para tratar acne e psoríase, respectivamente, mas alguns estudos já evidenciam o papel desses retinoides na melhora de discromias e linhas finas típicas do fotoenvelhecimento.

Estrógenos tópicos
Há evidências de um possível efeito colagênico. Seu uso tópico parece estar relacionado com a melhora de linhas finas e o ressecamento e/ou atrofia cutânea, que é mais pronunciada após a menopausa.

Alfa-hidroxiácidos (AHA)
O acido glicólico é o AHA mais estudado por apresentar uma permeação maior. Os efeitos são predominantemente epidérmicos, proporcionando uma estimulação da maturação do queratinócito, além da ação queratolítica propriamente dita; há também alguns estudos sugerindo um efeito dérmico pelo aumento da expressão do mRNA do colágeno tipo 1.

Beta-hidroxiácidos
Promovem um aumento do turnover dos queratinóicos, sendo o ácido salicílico o ativo mais estudado.

Ativos de uso cosmético
Embora haja poucos estudos clínicos, alguns ativos cosméticos estão sendo estudados com maior atenção, como os fatores de crescimento, ácido hiaurônico, glucosamina, etc.
Tratamentos sistêmicos

Produto de uso oral
A exposição crônica à radiação ultravioleta desencadeia inflamação, estresse oxidativo e dano ao DNA. Nesse sentido, muitos antioxidantes têm sido estudados como agentes de fotoproteção sistêmica, pois agem inibindo, revertendo ou retardando tais efeitos deletérios. A seguir, são descritas as principais substâncias utilizadas na atualidade para uso sistêmico:

Polypodium leucotomos
É o extrato de uma planta da família das samambaias com propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e fotoprotetoras, assim, inibindo a formação de eritema UV induzido. É usado na dose de 240 mg/dia.

Endonuclease T4N5
São enzimas de origem bacteriana, capazes de reparar danos ao DNA UV, induzidas pelos dímeros de ciclobutano pirimidina, reduzindo a ocorrência de queratoses actínicas e carcinomas basocelulares.

Anti-inflamatórios não hormonais (AINES)
São considerados anticarcinogênicos por inibirem a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico. A indometacina e o celecoxibe estão sendo estudados.

Vitaminas C e E
Ambas são antioxidantes. Estudos pré-clínicos sugerem que possuem propriedades fotoprotetoras. O uso tópico de vitamina E (a-tocoferol) mostra-se eficaz no retardamento da produção de dímeros de ciclobutano primidina e da formação de tumores cutâneos. A vitamina C tem revelado em estudos in vitro inibição dos efeitos da radiação ultravioleta nos sinais celulares de transdução. O uso concomitante de ambas parece conferir um sinergismo no efeito antioxidante. Mais estudos são necessários para sustentar o uso desses componentes como agentes tópicos de fotoproteção.

Polifenois
Possuem propriedades anti-inflamatórias, imunomodulatórias e antioxidantes. A maioria dos polifenois naturais é um pigmento, tipicamente amarelo, vermelho e roxo, que pode absorver a luz ultravioleta. Alguns alimentos são importantes fontes de polifenois, tais como: cebola, cacau, chá, soja, vinho tinto, etc.

Ácido hidroxicinâmico: p-cumárico, ácido cafeico e ácido ferúlico
O café é rico em ácidos fenólicos (ácido cafeico, ácido ferúlico e ácido cumárico).
Também são estudados como antioxidantes os flavonóides, antocianidinas (uva), Catequinas (chá), flavonas (camomila), flavonóis (cebola, vinho tinto, brócolis e Ginkgo biloba), isoflavonas (genesteina e dadzeina), lignanos (amêndoas e cereais) e proantocianidinas (uva, pera) das quais a principal estudada é o picnogenol, estilbenos, resveratrol, silimarinas e taninos.
O mecanismo de ação consiste na absorção de toda a radiação UVB, porém, uma parte da UVC e UVA. Portanto, podem agir como fotoprotetores, reduzindo assim a inflamação, o estresse oxidativo e o dano ao DNA.

Betacaroteno
A neutralização do oxigênio singlet é o principal mecanismo de ação fotoprotetor do betacaroteno. Ao serem aplicados os carotenóides: astaxantina, cantaxantina e betacaroteno sobre fibroblastos, 24 horas antes da exposição à UVA, os resultados apontam o maior efeito da astaxantina, sendo que a cantaxantina não possui efeito antioxidante.
Os carotenóides luteína e zeaxantina VO mostram-se superiores ao tratamento tópico no que diz respeito à peroxidação lipídica e à atividade fotoprotetora.
A suplementação oral de carotenóides aumenta a dose eritematosa mínima UVA e UVB induzidos, no entanto, diminui a peroxidação lipídica, apesar da magnitude dessa proteção ser discreta.

Isotretinoína oral
Estuda-se o uso desse retinoide no tratamento clínico do fotoenvelhecimento. Alguns estudos apontam melhora da textura, coloração e rugas, com aumento real de fibras colágenas, entretanto, seu uso para essa finalidade não tem aprovação pelas autoridades de saúde.

Peelings
Os peelings são procedimentos consagrados no tratamento dos sinais de envelhecimento cutâneo, sendo utilizados há décadas na dermatologia. Consistem em uma aplicação de substâncias na pele que promove uma remoção controlada de suas camadas, com posterior regeneração.

Conforme profundidade, podem ser classificado em:

Superficiais: remoção da epiderme. Sua indicação mais comum é no tratamento de discromias.

Médios: remoção da derme papilar até reticular superficial. Atua em rugas finas.

Profundos: remoção da derme reticular. Mais indicado para rugas profundas e sulcos, melhorando também alguns sinais de flacidez.

Os benefícios, assim como o risco de efeitos colaterais, são proporcionais à profundidade alcançada no peeling. Outros fatores podem interferir no êxito desse tratamento, tais como:

Área a ser tratada: a face apresenta um potencial de regeneração maior.

Fotótipo: pacientes mais escuros podem reagir com discromias com maior frequência.

Técnica de aplicação: preparo inadequado, aplicação não homogênea e falha na neutralização, podem interfirir nos resultados.

de ácidos pré-peeling: a aplicação de retinoides ou de alfa-hidroxiácidos pode melhorar a penetração do peeling e reduzir reações hiperpigmentares, mas também pode promover um maior nível de irritação.

As substâncias geralmente utilizadas em peeling para rejuvenescimento são:

Ácido tricloroacético: leva a precipitação protéica, podendo ser usado em peelings superficiais e médios, em concentrações de 35% a 50%; promove um frosting (clareamento) característico com eritema periférico.

Ácido glicólico: promove epidermólise, sensível ao pH da formulação; normalmente usado para peelings superficiais.

Ácido retinoico: queratólise, apropriado para peelings superficiais e seriados, com efeitos progressivos.

Uma associação muito usada é o peeling de Jessner. Apresenta uma profundidade superficial, mas com efeitos positivos no fotoenvelhecimento: ácido salicílico 14%, ácido láctico 14%, resorcina 14% em etanol.

Atualmente, os pesslings também são empregados em associação com outros procedimentos, como dermoabrasão, luz intensa pulsada ou mesmo laser.